Descobreixen un fàrmac que ataca les cèl·lules tumorals sense afectar les sanes en el càncer de mama HER2+

La immunoteràpia és una de les estratègies més noves per combatre el càncer, però aconseguir que el sistema immunitari ataqui només les cèl·lules tumorals és un dels seus reptes. Un treball liderat pel director del Programa d'Investigació Preclínica del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), el doctor Joaquín Arribas, ho ha aconseguit. L'estudi, la primera autora de la qual és Irene Rius i que es publica aquest dimecres a la revista 'Science Translational Medicine', ha demostrat l'eficàcia del fàrmac p95HER2-TCB. Es tracta d'un fàrmac que s'encarrega de, literalment, guiar les cèl·lules del sistema immunitari anomenades limfòcits fins a la cèl·lula tumoral. Ho fa a través de la proteïna p95HER2, present exclusivament en cèl·lules tumorals. Així es pot combatre el tipus de càncer de mama HER2+ en pacients que no responen a altres tractaments i fer-ho amb immunoteràpia i de manera dirigida únicament a les cèl·lules tumorals.

Recentment s'ha començat a desenvolupar un nou tipus de fàrmac anomenat TCB (anticossos biespecífics de cèl·lules T). Aquests anticossos poden ser molt selectius i anar directes a unir-se a una proteïna concreta, en aquest cas, a la p95HER2, present exclusivament en cèl·lules tumorals i no en teixits sans. A més, són biespecífics perquè tenen una estructura bipartida, fet que significa que tenen dos llocs d'unió –com dos braços–, de manera que poden, alhora, unir-se a les cèl·lules del sistema immunitari i a la cèl·lula tumoral per portar literalment de la mà els limfòcits fins a la cèl·lula tumoral i no a una altra.

Aquest nou fàrmac funciona com un imant que fa que el sistema immunitari de la mateixa pacient sigui atret per les cèl·lules tumorals, s'hi dirigeixi directament i les ataqui, sense que aquesta resposta afecti la resta de cèl·lules sanes. "Es crea una espècie de pont molt específic entre el limfòcit de la pacient i la seva cèl·lula tumoral que ens permet una resposta molt dirigida i controlada per a tumors de mama HER2+. Hem aconseguit portar un tractament d'immunoteràpia 'a domicili'. Al sistema immunitari li faltava l'adreça exacta del tumor, i ara sap que ha de portar el limfòcit fins a les cèl·lules que expressen la proteïna p95HER2", explica el doctor Joaquín Arribas, professor de la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA) i director científic del Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa Càncer (CIBERONC).

Teràpies doblement dirigides i amb utilitat per a càncer de mama HER2+ avançat

Les teràpies immunològiques estan demostrant cada vegada més eficàcia en el tractament de tumors metastàtics. En general, els càncers avançats i metastàtics desenvolupen resistència a diferents línies de teràpies, fet que porta el tumor a no respondre als tractaments existents i a propagar-se, de manera que les pacients es queden sense opcions terapèutiques. El sistema immunitari és particularment adequat per lluitar contra la malaltia disseminada, sempre que estigui adequadament equipat per reconèixer les cèl·lules malignes.

"El problema del tractament amb immunoteràpia és que els limfòcits, a més de dirigir-se a les cèl·lules tumorals, també ataquen teixits sans. El valor de la nostra troballa amb l'anticòs biespecífic p95HER2-TCB és que evitem aquest efecte secundari; hem aconseguit que els limfòcits vagin directes a les cèl·lules tumorals en què p95HER2 és present", assenyala Irene Rius, investigadora del Grup de Factors de Creixement del VHIO, que dirigeix ​​Arribas.

Les pacients amb tumors de mama HER2+ que es poden beneficiar d'aquest tipus de teràpia són aproximadament un 10%. Només els que expressen la proteïna p95HER2 es poden beneficiar d'aquest fàrmac, i això suposa un 40% dels tumors HER2+, que al seu torn suposen entre el 20 i el 25% de tots els càncers de mama. "Encara que aparentment i d'inici no hi hagi moltes pacients que se'n puguin beneficiar, les que sí que puguin podrien obtenir un enorme benefici i aquesta és, precisament, la filosofia de les teràpies més personalitzades, anar a oferir teràpies molt específiques a col·lectius de pacients que no es beneficien d'altres tractaments. I és que, encara que el 70% de les pacients amb càncer de mama HER2+ s'estan curant, hi ha un 30% que no ho fan i que ara podran tenir una opció", destaca Arribas, sobretot si tenim en compte que té especial utilitat per a pacients que han desenvolupat una metàstasi i que ara no compten amb opcions terapèutiques efectives.

Final de l'etapa preclínica

Abans d'arribar a aquest resultat final ha estat necessari un camí de deu anys. Tot va començar amb el descobriment de la proteïna p95HER2, que al principi es va utilitzar com a marcador per identificar un subtipus de pacients amb càncer de mama HER2 que no responien als tractaments convencionals. "Es tracta d'una proteïna que es troba a la superfície de les cèl·lules tumorals, i que no la trobem en cap tipus de cèl·lula sana. Això ens va obrir la porta per començar a desenvolupar un tractament que la farà servir com a diana específica", continua el doctor Arribas .

Un cop identificada aquesta diana, s'ha desenvolupat un nou fàrmac que en essència funciona com un imant. Per això han estat necessaris ratolins humanitzats, un model animal experimental que va un pas més lluny que els ratolins avatar, ja que a més del tumor d'una pacient se'ls ha de trasplantar el sistema immunitari de la mateixa pacient. "La generositat de les pacients sempre és una constant en tots els estudis i el seu paper és crucial. Aquí ha tingut un doble valor, perquè no només ens han facilitat mostres dels seus tumors, sinó que també han donat la seva sang per poder desenvolupar aquests experiments. Si no haguéssim humanitzat els ratolins amb sang de la mateixa pacient, no podríem haver dut a terme aquest projecte", puntualitza.

Ara que ha acabat la fase preclínica, caldrà dur a terme un procés per adaptar el fàrmac i que aquest pugui ser utilitzat en humans, tot i que això no hauria de demorar-se en excés. "Una vegada sigui biodisponible i es pugui administrar caldria començar la seva producció i iniciar assajos clínics amb pacients. A més, el mateix mecanisme podria usar-se, per exemple, per fer aquest lliurament 'a domicili' de quimioteràpies existents que no es fan servir per la seva elevada toxicitat, però que amb aquest mecanisme anirien dirigides només a la cèl·lula tumoral. Es tracta d'un nou camí a recórrer, però que promet grans resultats", conclou.

En la recerca, hi han participat investigadors del CIBERONC, però especialment gran quantitat de grups de recerca del VHIO, tant del seu Programa Preclínic com del Translacional i del Programa Clínic, és a dir, un exemple de la investigació translacional i multidisciplinària que es duu a terme a la institució. A més, també hi han participat el departament d'Oncologia i el de Patologia de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron, com a exemple de les sinergies derivades de la investigació en un campus d'excel·lència.

El treball ha estat finançat a través de subvencions rebudes de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) i de l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), l'Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR), el Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER), la Fundació Fero, l'Institut de Salut Carlos III i el Programa Integral d'Immunoteràpia del Càncer (Caimi) amb el suport de la Fundació BBVA.