Identifiquen una nova diana terapèutica per atacar els pitjors càncers de pròstata

S’obre una porta a una nova teràpia combinada per tractar els càncers de pròstata més agressius i resistents. Aquesta és una de les conclusions a les quals han arribat investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), liderats pel Dr. Álvaro Aytés. L’equip de treball, que acaba de publicar els seus darrers resultats a la revista Nature Communications, inclou, també, investigadors de l’Institut Català d’Oncologia, de la Universitat de Columbia a Nova York i de la Universitat de Berna a Suïssa.

L’estudi ha identificat una nova vulnerabilitat a la qual atacar en els càncers de pròstata més agressius, metastàtics i que s’han fet resistents a les teràpies hormonals disponibles a dia d’avui. En concret, els investigadors han demostrat que aquests tumors generen nivells creixents de la proteïna NSD2 a mida que avança la progressió tumoral i l’adquisició de resistència a les teràpies. A més, han pogut validar experimentalment que aquests tumors, per a seguir creixent i disseminant-se, són dependents d’aquesta proteïna. Per aquests motius, NSD2 representa una diana terapèutica emergent contra la qual dirigir nous tractaments.

Per arribar a aquests resultats, els investigadors han utilitzat un seguit de línies de ratolins transgènics portadors de mutacions prevalents en els pacients de càncer de pròstata. Aquestes mutacions són només actives en les cèl·lules de l’epiteli prostàtic dels ratolins, tal com ocorre en la gran majoria de pacients. Partint d’aquests models, un cop els ratolins han desenvolupat càncer, s’han aïllat cèl·lules tant dels tumors primaris de pròstata com de les metàstasis i se n’han analitzat els patrons d’expressió gènica. Mitjançant l’ús d’eines bioinformàtiques, els investigadors han identificat gens candidats a representar una vulnerabilitat en aquests tumors tan agressius. Gràcies a aquesta aproximació experimental, s’han identificat els factors que, de forma diferencial, estan presents en la malignització i la metàstasi. NSD2 n’és un dels principals exponents.

La NSD2 és una proteïna amb activitat enzimàtica que introdueix modificacions químiques (en concret, grups metil) a les proteïnes que donen suport estructural als filaments d’ADN, anomenades histones. Aquest procés de modificació química de l’ADN, o epigenètica, sovint s’associa al control, temporal i en els diferents teixits, de l’expressió gènica. En concret, les modificacions en aquestes histones produïdes per l’acció d’NSD2 donen lloc a una relaxació en els nivells de compactació dels filaments d’ADN (coneguts amb el nom de cromatina), desencadenant l’activació de l’expressió d’un conjunt de gens amb potencial tumorigènic.

Una de les principals hipòtesis dels investigadors que signen aquest estudi és que l’activació d’aquests gens com a resultat de l’acció d’NSD2 és la responsable de la resistència als tractaments quimioteràpics que, de forma habitual, s’administren als pacients de càncer de pròstata. En aquest sentit, els investigadors treballen amb molècules que puguin inhibir la funció d’NSD2 i, per tant, disminuir la malignitat dels tumors de pròstata en ratolins. En efecte, l’estudi ha demostrat que la inhibició farmacològica d’NSD2 es tradueix en un augment de la supervivència del model experimental, una disminució de les metàstasis i una reducció de la mida dels tumors.

Gràcies a aquests resultats, els investigadors conclouen que la inhibició d’NSD2 podria conduir a re-sensibilitzar els tumors de pròstata que presenten resistència als tractaments antiandrogènics habituals. Aquest fet obre una prometedora porta a la implementació d’una teràpia combinada que inclouria l’administració d’un fàrmac inhibidor d’NSD2 conjuntament amb els fàrmacs antiandrogènics convencionals.