Descobreixen que l'acumulació excessiva d'un pigment a les neurones produeix la malaltia de Parkinson

La mort de les neurones que contenen un pigment de color marró, similar a la melanina de la pell i que s'anomena neuromelanina, produeix la malaltia de Parkinson. Tot i que fa cent anys que es coneix aquesta associació de la neuromelanina i el Parkinson, fins ara no s'havia pogut descriure el paper que té aquest pigment en la malaltia, ja que a diferència de les persones, els animals d'experimentació del laboratori no en generen. Per estudiar-lo, investigadors del grup de recerca en Malalties Neurodegeneratives del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) han desenvolupat models animals que produeixen neuromelanina i han descobert que l'acumulació excessiva del pigment dins les neurones produeix la malaltia, segons descriuen en un article publicat a la revista 'Nature Communications'. Els investigadors també han demostrat en un model experimental que modular els nivells de neuromelanina pot prevenir la degeneració del Parkinson.

Des del 1919 se sap que les neurones amb neuromelanina són les que degeneren de manera preferencial en la malaltia de Parkinson, però en canvi el possible rol d'aquest pigment era desconegut fins ara. Com que els animals del laboratori -rates i ratolins- no tenen neuromelanina, els investigadors del VHIR han desenvolupat per manipulació genètica el primer model d'animal d'experimentació que produeix i acumula neuromelanina amb l'edat en quantitats similars als humans.

"Desenvolupar aquest model amb neuromelanina obre noves vies de recerca, també per a altres investigadors que vulguin utilitzar-lo", subratlla el cap del grup de recerca en Malalties Neurodegeneratives del VHIR, el doctor Miquel Vila, sobre els resultats de l'estudi, les primeres signants del qual són Iria Carballo-Carbajal i Ariadna Tuset. Així, amb aquest model animal, els investigadors poden intentar desenvolupar "altres aproximacions terapèutiques no invasives per disminuir els nivells de neuromelanina", ja que la teràpia gènica que han inclòs com a prova de concepte en l'estudi implica una injecció intracerebral.

Creació d'un model animal amb neuromelanina

La malaltia de Parkinson es produeix per la pèrdua de neurones d'una regió anomenada substància negra del cervell, encarregada de la producció de dopamina i, entre altres funcions, de la regulació del moviment voluntari. Se sap que la neuromelanina es produeix a partir de la dopamina però, mentre que la via de síntesi de la melanina de la pell està molt ben estudiada, els mecanismes de formació de la neuromelanina al cervell són encara desconeguts. A la pell, la melanina es forma per l'acció de l'enzim tirosinasa. Aquest enzim també es troba en el cervell, en quantitats baixes, però no se sabia si tenia algun paper en la síntesi de neuromelanina.

Els investigadors van sobreexpressar la tirosinasa a la substància negra de rosegadors i van observar que aquests animals, que normalment no tenen neuromelanina, començaven a produir-la i que aquesta s'acumulava progressivament amb l'edat fins a arribar a uns nivells equivalents a cervells humans envellits, arribant a ocupar tota la neurona. Aquests animals representen el primer model experimental en rosegadors que produeix i acumula neuromelanina equivalent a la humana. Amb aquest nou model animal, els investigadors podien respondre la pregunta de si l'acumulació progressiva de neuromelanina a l'interior d'una neurona pot arribar a afectar el funcionament normal de la cèl·lula.

Llindar patològic d'acumulació del pigment

Amb aquest nou model animal que produeix neuromelanina, els investigadors van observar que, a partir d'un llindar d'acumulació intracel·lular d'aquest pigment, les neurones començaven a presentar alteracions funcionals i degeneració, de manera que els animals acabaven desenvolupant totes les característiques típiques, motores i neuropatològiques, de la malaltia de Parkinson.

Per comprovar si aquesta observació es podia traslladar als humans, els investigadors van mesurar els nivells de neuromelanina intracel·lular en cervells humans envellits sans i cervells envellits de malalts de Parkinson. En els cervells humans envellits que no havien desenvolupat la malaltia de Parkinson, els nivells de neuromelanina intracel·lular estan per sota del llindar patològic. En canvi, en els cervells amb Parkinson, les neurones ja tenen uns nivells de neuromelanina per sobre d'aquest llindar.

"Fins i tot vam comprovar que en cervells d'individus pre-Parkinsonians, és a dir, en fases molt incipients de la malaltia en què encara no es manifesta la simptomatologia però ja hi ha alteracions neuropatològiques, l'acumulació de neuromelanina ja està per sobre del llindar patològic. Això suggereix que si aquestes persones haguessin viscut més temps probablement haurien acabat desenvolupant la malaltia de Parkinson", apunta el doctor Vila, investigador ICREA (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats) i que també és cap del CIBER de Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).

Modulació terapèutica

Per determinar si la modulació dels nivells de neuromelanina podria ser beneficiosa, els investigadors van aplicar en el model animal una estratègia de teràpia gènica adreçada a activar els sistemes de reciclatge i eliminació de residus propis de la neurona. El resultat és que van reduir els nivells intracel·lulars de neuromelanina per sota del llindar patològic i prevenir l'aparició de la simptomatologia i neurodegeneració de la malaltia en els animals.

Els resultats de l'estudi, en què també han participat investigadors de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), indiquen que la modulació dels nivells de neuromelanina per sota del llindar patològic podria representar una nova estratègia terapèutica per a la malaltia de Parkinson. A més, com que tots els humans acumulen neuromelanina amb l'edat i que, per tant, podrien potencialment acabar desenvolupant la malaltia de Parkinson al llarg dels anys, aquesta estratègia es podria aplicar també per modular els nivells de neuromelanina durant l'envelliment cerebral de la població general.