Una 'enciclopèdia' de les metàstasis de càncer de mama obre camí per desenvolupar teràpies personalitzades

Entendre com funcionen els tumors metastàtics avançats de càncer mama i el sistema immunitari és clau per desenvolupar noves teràpies personalitzades. El treball que s'acaba de publicar a la revista 'Cell Reports', la primera autora del qual és la doctora Leticia de Mattos-Arruda, del Grup de Genètica Aplicada de Càncer Metastàtic del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), fa una aportació transcendental en aquesta línia, després de gestionar una quantitat ingent de dades i d'anàlisis. "Podem veure-ho com una enciclopèdia per obtenir informació sobre les metàstasis en el càncer de mama", afirma la doctora De Mattos-Arruda, que afegeix: "Estic convençuda que suposarà una fita important en la definició del panorama d'aquesta malaltia". L'estudi proporciona una visió única de com es propaguen les metàstasis, com el sistema immunitari les reconeix i com varien els mecanismes de resistència als fàrmacs.

L'estudi va comptar amb l'autorització de les famílies de deu pacients que havien mort per càncer de mama metastàtic, a les quals es van practicar autòpsies exhaustives. La recerca va identificar un total de 241 metàstasis i tumors primaris i va analitzar fragments d'ADN tumoral i els investigadors van elaborar un extens perfil multiplataforma de cadascuna de les mostres. La integració de la informació genòmica i del sistema immunitari obre camí per aconseguir nous tractaments personalitzats per a pacients amb càncer de mama.

"Hem caracteritzat paisatges genòmics de múltiples metàstasis de cada pacient a través de diverses plataformes de seqüenciació. Això va possibilitar entendre l'heterogeneïtat entre les diferents metàstasis i els tumors primaris", destaca la doctora Leticia de Mattos-Arruda. "Els resultats del nostre estudi apunten que en la majoria de les pacients, les metàstasis tenen lloc en un petit nombre d'esdeveniments de propagació, que parteixen d'un ancestre genòmic comú i, per tant, les seves mutacions s'agrupen com per famílies. En alguns casos, sembla assenyalar el camí a mecanismes de resistència tumoral específics del subgrup, i això té implicacions importants per al tractament clínic de les resistències", afegeix.

L'estudi també ha seqüenciat els receptors immunològics d'aquestes metàstasis. Gràcies a aquesta seqüenciació i anàlisi computacional, s'ha pogut inferir com el sistema immunitari reconeix aquests neoantígens (molècules noves que produeixen resposta immunitària) com a cossos estranys. L'estudi també ha descrit com els tumors de mama estudiats perden la capacitat de presentar aquests neoantígens i són capaços d''escapar' del sistema immunitari i es tornen refractaris als tractaments.

Segons el doctor Carlos Caldas, signant sènior de l'estudi, el treball "té una importància majúscula, donada la gran quantitat de dades i observacions inèdites en càncer de mama metastàtic". El doctor Caldas, Senior Group Leader del CRUK Cancer Research UK Cambridge Institute i director del Programa de Càncer de Mama del Cambridge Cancer Centre, el treball pot "suposar un gran avenç en el coneixement i la resposta a tractaments d'aquesta malaltia tan heterogènia i complexa".

Els investigadors han fet un gran esforç per predir computacionalment, a cada metàstasi de cadascuna de les pacients, el repertori dels neoantígens o proteïnes anòmales específiques de les cèl·lules tumorals, que són, al seu torn, reconegudes pel sistema immunitari (de la mateixa manera que els virus són reconeguts i eliminats pels limfòcits de defensa). S'ha pogut veure que la majoria d'aquests neoantígens que es produeixen són compartits per diverses metàstasis en cada pacient. En repetir-se també fa que la resposta immunitària d’aquestes metàstasis segueixi un mateix patró.

Una altra novetat de l'estudi és que es va seqüenciar el receptor dels limfòcits T (un tipus de cèl·lules de defensa) a cada metàstasi. "Els patrons genòmics de les metàstasis i dels receptors de cèl·lules T s'assemblen molt. Aquesta correlació entre les metàstasis i la part immunològica no és cap casualitat, estan correlacionades. Les troballes poden tenir implicacions importants per vacunació personalitzada basada en neoantígens i en cèl·lules T, que ja estan en desenvolupament clínic", exposa la doctora De Mattos-Arruda.

Un altre aspecte de gran rellevància en el treball és que s'ha identificat com les cèl·lules dels tumors de mama estudiats perden la capacitat de presentar aquests neoantígens, eludeixen el reconeixement per part del sistema immunitari i es converteixen en resistents als tractaments. A més, les metàstasis de les pacients estudiades demostren que els microambients immunitaris del tumor no són uniformes i això també pot tenir implicacions importants per a la teràpia.

Fins ara s'havien fet molts estudis per entendre com funcionen els tumors primaris de mama i la seva caracterització genètica ha estat valuosa tant des del punt de vista de pronòstic com per definir les estratègies terapèutiques. No obstant això, pocs estudis havien abordat la malaltia en estat metastàtic ni s'havia integrat la genòmica amb el microambient tumoral. "Amb aquesta investigació esperem que es pugui avançar en la comprensió de la complexitat d’aquestes metàstasis i obrir noves vies per desenvolupar en un futur teràpies i tractaments immunoteràpics més especialitzats", assenyala el doctor Caldas.

També han participat en la investigació el doctor Joan Seoane, director de Recerca Translacional del VHIO, cap del Laboratori d’Expressió Gènica i Càncer i professor ICREA; l'equip de patologia de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron, liderat pel doctor Santiago Ramón i Cajal. L'estudi també ha comptat amb la col·laboració amb investigadors coneguts mundialment en aquest camp, entre ells, els del Translational Genomics Research Institute (TGEN), Broad Institute i Dana-Faber Cancer Institute dels EUA i el Weizmann Institute d'Israel. El treball ha estat finançat pel Cancer Research UK (CRUK) i la recerca de la doctora De Mattos-Arruda ha rebut suport de la Fundació CELLEX i l'Associació Espanyola contra el Càncer (AECC).